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硝化案例 | 安全、高效合成2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶
点击次数:372 发布时间:2022-11-03

研究背景


阿帕鲁胺是一种抗癌靶向药2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶为合成阿帕鲁胺的中间体,常见的制备方法是由2-羟基-3-三氟甲基吡啶经硝化反应制备。

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图1. 2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶


2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应为快速、强放热反应,在传统的釜式反应器中存在反应放热迅速,无法及时释放、反应温度无法精确控制。


传统釜式生产方法中,2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应具有一定的危险性,存在安全生产隐患。而在微通道反应器中,在线反应液少,反应器换热面大,降低了反应的风险,且可以无缝放大。


康宁G1反应器具有广泛的抗化学腐蚀性能、优异的耐压性能、优异的传质和换热性能,其总换热效率和流体混合的传质性能均比传统的搅拌效果更好。


康宁G1实验室工艺开发平台

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本文中,作者采用康宁G1反应器,考察了2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响因素,得到了一组相对优化的反应条件。


2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制备的连续流工艺


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图2:微通道反应示意图  


  1. 2-羟基-3-三氟甲基吡啶与溶剂硫酸于20~40 ℃持续搅拌直至无可见固体颗粒,得A料;

  2. 将硝酸与硫酸于0~5 ℃搅拌混合,得B料;

  3. 将A料于15~30 ℃低速 (3~5 mL/min) 充满微通道管路;

  4. 通过计量泵控制物料流速,反应温度通过外部换热器进行控制;

  5. 待温度达到设定温度时,将A料、B料于设定流速下通入微通道,进行反应;

  6. 反应液经过后处理,得到2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。


研究过程

一. 反应条件优化


实验考察了原料配比、反应温度、停留时间、后处理条件等因素对反应的影响。


1. 硝酸/原料摩尔比对反应的影响


根据初步探索实验,固定反应条件混合酸强91.15%,停留时间47.6 s, 反应温度90 ℃,改变硝酸用量考察了硝酸与原料摩尔比对硝化反应的影响。


表1.n(硝酸)∶n(原料)对反应的影响 

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由表1可以看出:

  • 随着硝酸用量的增加,产物的转化率逐步升高;

  • 但硝酸用量过高时,产物的转化率有降低趋势,且产物纯度有所降低。

因此,最佳n(硝酸)∶n(原料)为2.1∶1.0。


2. 反应温度对反应的影响


硝化反应为强放热快速反应过程,常规反应器中,提高温度会引起多硝化、氧化等多种副反应发生。微通道反应器具备较大传热系数,能够有效提高传质、传热,从而避免过热现象。


实验中,固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸强91.15%、停留时间47.6 s反应条件,考察反应温度对产物转化率的影响。


表2 不同反应温度下产物的转化率 

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由表2可以看出:

  • 随着反应温度的升高,原料转化率持续提高;

  • 当温度30~90 ℃,原料转化率有明显的提高;

  • 但是,温度进一步提高时,副产物增多,目标产物产量降低。

因此,最佳反应温度为90 ℃。


3.停留时间对产物收率的影响


实验固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0,混合酸强91.15%,反应温度90 ℃,考察停留时间对产物收率的影响。


表3.停留时间对反应的影响 

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由表3可以看出,

  • 微通道反应与传统釜式相比,反应周期大大缩短;

  • 停留时间的增加有利于产物的生成;

  • 但停留时间的增加延长了反应时间,从而会导致生产成本的提高,生产的经济效益受影响。

因此,确定最佳停留时间为40.0 s。


4. 不同后处理条件对反应的影响


在反应温度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留时间40.0 s、混合酸强91.15%时,做平行实验。采用不同的中和剂对反应液进行后处理,考察后处理方式对2-羟基-3-三氟甲基吡啶硝化反应的影响。


表4不同中和剂对产物收率的影响 

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由表4可知:

  • 该反应条件下实验可以重复进行,具有稳定性和重复性。

  • 当中和剂为25%氨水时,收率及产品纯度都较佳,且较25%氢氧化钠后处理,收率高约3%,节约了生产成本、降低了能耗。

  • 这是由于铵盐在水中的溶解度较钠盐高,因此在铵盐溶液中产物析出率较高,故而产品收率较佳。


考虑生产成本和能耗等因素,选择中和剂为25%氨水较佳。



总结


  • 作者通过微通道反应器制备了2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶产物;

  • 综合考虑生产安全、生产成本和能耗等因素,确定了2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶微通道最佳合成和后处理条件;

  • 反应条件:n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、温度90 ℃、停留时间40.0 s、混合酸强91.15%;

  • 后处理条件:中和剂为25%氨水、中和后pH值5~6。


参考文献:《精细石油化工》 2022,39(05)



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