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钯催化吲哚类化合物的连续合成和在线分析
点击次数:151 发布时间:2019-04-01

吲哚类化合物广泛存在于天然产物中,吲哚也是很多合成药物分子的重要骨架,吲哚环具有十分独特的结构和生物活性[1]。尽管人们在100年前发现吲哚类化合物,目前,每年有数千个具有吲哚结构的化合物被合成和报道 [2],足以看出这一类化合物的重要性。

奥地利格拉茨大学(University of Graz)化学研究所的C. Olivier Kappe教授课题组的Gabriel Glotz等人使用连续流合成和在线分析技术,以邻硝苯乙烯衍生物和便宜的一氧化碳为原料,以醋酸钯为催化剂,合成了吲哚类化合物(Scheme 1)。

醋酸钯催化剂用量约1-2mol%,反应温度140℃,反应停留时间15-30分钟,一氧化碳压力10-20 bar,最高获得了90%的分离收率。该研究成果发表在杂志《RSC Advances》上(RSC Adv., 2017, 7, 1046910478)。

Scheme 1 Reductive cyclization of o-vinylnitrobenzenes

作者使用的连续流装置示意图如Scheme 2所示,系统由进料泵、混合器、压力传感器、一氧化碳钢瓶、流量计PFA管、不锈钢管、背压阀原位红外分析仪等组成。底物肉桂酸值衍生物和催化剂及其配体、添加剂通过柱塞泵被送入反应器,一氧化碳直接通过钢瓶、流量计、背压阀进入反应器。

 

Scheme 2 Experimental setup for continuous flow deoxygenations with carbon monoxide.

 反应的在线检测使用的是React IR在线红外分析系统。由于反应产生的CO2在红外的 2300-2400cm-1区域有很强的非对称拉伸带。利用红外光谱中的CO2峰面积即可快速测算反应的转化率(Fig.1)。

作者对MeCNDMFDioxaneEtOAcToluene i-PrOH等进行了筛选,发现MeCNDMF这两种溶剂反应效果非常好。作者根据文献资料和实验检测到的中间体,对反应的机理进行了推导,如图Scheme 3所示。

 

Scheme 3 Putative mechanisms for palladium-catalyzed indolization of o-nitrostyrene (coordination of Pd to the double bond of the o-nitrostyrene has been omitted for clarity).

另外,作者还对催化剂用量、配体用量、配体种类、添加剂种类、反应温度和反应停留时间等参数进行了详细的优化。并在优化条件下对底物普适性进行了拓展,发现该方法在其他底物的合成中,也具有很好的效果,最高获得了98%的转化率和40-90%的分离收率。

从作者文章中的的大量数据可以看出,连续合成和在线分析手段,帮助研究人员大大提高了研究的效率。

参考文献:

1.Gabriel Glotz, Bernhard Gutmann, Paul Hanselmann, Anna Kulesza, Dominique Roberge  and C. Oliver Kappe, RSC Adv., 2017, 7, 1046910478.

2.Indoles A volume in Best Synthetic Methods, R.J. Sundberg, Elsevier Ltd., 1996

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