碳化硅反应器氟气连续流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐

首先，通过混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF₃·MeCN在批次中形成BF₃络合物，然再将该混合物与10% F₂/N₂在连续流条件下反应，生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。针对氟化步骤，研究团队对反应温度、停留时间以及BF₃和F₂的当量进行了优化（表1）。

• 利用紫外-可见光分析对连续流中2的原位生成进行了初步研究。结果表明，过量BF₃有利于反应，同时减少了F₂的当量需求，因为流动体系中不存在气相空间问题。

• 氟化反应通常在低浓度条件下进行，并通过设置气液分离器去除过量的氮气（N₂）。作者采用了一种简单的重力分离装置，由玻璃容器和带有三根管路连接的瓶盖组成。

• 在初始条件下，通过19F台式核磁共振光谱仪（31.4 ppm处的N-F信号）测定，N₂的产率为46%。当F₂当量增加至1.5（33.6 mL/min）时，产率提升至69%，但进一步增加至2当量后对反应的影响不显著（条目2与条目3）。

• 使用2当量BF₃（53%）或将温度调低至−20 °C（60%）均未改善结果。

• 意外地发现，反应在20 °C条件下可获得最佳产率（73%，条目6），尽管在较高温度下通常会发生分解。

作者选择脱氧苯乙酮衍生的烯胺 3作为模型底物，用于 与原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2进行下游氟化反应。

在探索串联N-F生成和烯胺氟化过程之前，研究团队首先测试了商业化试剂2在连续流条件下对烯胺3的氟化反应。结果显示：

• 反应效率提升：在室温条件下，烯胺3与2在PFA盘管反应器中反应，与釜式工艺相比，连续流工艺可将反应时间从1小时缩短至仅2分钟，同时获得类似的结果：烯胺3的转化率达到93%，单氟化产物4的选择性为97%。

• 串联反应设计：通过简单连接一个PFA线圈作为停留时间模块至原位生成的2的出口管，研究团队实现了烯胺3的氟化与N-F生成的串联反应。下游氟化反应在与生成2相同的温度条件下进行。

基于盘管反应器装置获得的实验结果，研究团队将反应条件直接转移至商业化SiC模块反应器中。

研究团队利用了每个模块板上的两个独立反应通道：一侧用于预先生成N-F试剂（2），出口流经过气液分离器后，液态N-F流进入同一模块板内的第二通道进行下游氟化反应。

• 初始优化条件：生成2的反应器体积为0.96 mL，烯胺氟化反应体积为2.76 mL。通过采用与螺旋反应器装置相同的流速（络合物1为1 mL/min，10% F₂/N₂为33.6 mL/min），N-F试剂（2）在约1分钟内生成（反应器通道内停留时间tₛₑₛ：1.7秒），烯胺3的氟化反应在1.4分钟内完成（表2，条目1）。

• 反应结果：烯胺3的转化率为86%，产物4的产率为58%，选择性为72%（254 nm下HPLC测定）。然而，氯代副产物6也被检测到，量值与盘管反应器结果相近。

• 反应时长：在相同条件下（条目5对比条目1），氟化步骤的反应时间缩短至仅4.7秒，使整个反应序列的总停留时间减少至6.5秒，而使用气液分离器时需2.5分钟。

• 最优条件：最佳产率为64%（条目7），在总停留时间14.5秒条件下获得。为此增加了一个额外的停留时间模块。在该条件下进行的45分钟放大实验，经提取后获得75%（352mg）的分离产物，其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。

总结与展望