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【名家案例】连续流、釜式工艺,谁更胜一筹?

更新时间:2024-08-07      点击次数:359

【名家案例】连续流、釜式工艺,谁更胜*筹?

研究背景

 

异噁唑是一类在药物化学中至关重要的五元杂环化合物,被广泛应用于众多上市药物中。

虽然异噁唑的单取代或双取代衍生物合成方法层出不穷,但全取代(三取代)异噁唑的合成具有挑战性。原因在于常用的1,3-偶极环加成反应受取代基电子诱导效应的影响,可能产生不同的异构体,使得环合过程变得复杂。

 

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图1. a) 目标碳环和杂环三取代异恶唑。(b) 通过氯肟中间体形成异恶唑核心的合成策略3

奥地利格拉茨大学连续流合成与加工中心(CCFLOW)研究中心制药工程股份有限公司(RCPE)Kappe教授团队与F.Hoffmann La Roche有限公司过程化学与催化的科学家,报道了一种合成含有4位电子吸引基团的3-甲基-5-芳基-异噁唑-4-羧酸酯 5的连续流新工艺。

 


该连续流工艺包括三个步骤:肟形成、氯化和环加成

 

  • 通过将相应的醛1与羟胺简单反应形成了肟2;

  • 使用亲电子的氯源进行氯化,形成氯肟3;

  • 此氯肟3在某些条件下可能会发生水解或其他分解,不用分离直接进行下一步环加成反应;在环加成反应中,烯胺6的电子云分布可以使反应主要生成目标化合物5;

  • 这种环加成反应是通过逐渐释放不稳定的腈氧化物中间体4进行的。直接合成这种中间体在一些特定的情况下可以检测到,但是由于稳定性差通常不容易得到。

  • 化合物5水解可得到相应的羧酸,用于药物中间体的制备,本研究主要报道了羧酸7a和7b的合成方案。

     

 

接下来请和小编一起看看作者如何实现3-甲基-5-芳基-异噁唑-4-羧酸酯的安全、高效全连续流合成。

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作者使用釜式工艺,对溶剂进行了初步筛选。经过筛选,乙酸乙酯(EtOAc)作为溶剂反应时间短,原料浓度可以达到4 M,并且原料转化率高,产品收率良好,是适合的溶剂。

原料进料浓度选用3 M进行连续流合成2a(图 2)。

 

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图2. 连续流反应形成双相肟

反应液流过反应器冷却到室温,经过BPR后流入膜分离器(Zaiput,SEP-10)进行两相分离。反应达到稳态后,收集了170分钟有机相,蒸干溶剂后得到23.1g(98%产率)的肟2a。

 

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合成路线中的关键步骤是形成氯肟中间体3。

 

2.1

有机氯化试剂连续流合成

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图3. Cl2发生器示意图:Cl2由氯化物氧化形成,然后提取到EtOAc中并进行相分离

研究人员开发了利用NaClO和HCl原位制备氯化的方法。为了提高操作的安全性,用EA溶解生成的氯气再进行与肟的氯化反应。

2.2

芳环醛肟2a

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简单地调节温度和停留时间,仅5分钟的停留时间,以96%的HPLC测定产率(相对于联苯作为内标)形成所需产物。无需分离,可直接进入环加成步骤。

2.3

杂环醛肟2b

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类似吡啶肟底物2b的氯化却不能以同样的方式实现。即使在30分钟后也观察到不完全反应。此外,在MeCN中的低溶解度导致反应混合物不均匀,这也不适合在流动中进行进一步处理。因此,需要寻找一种替代方案。

 

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作者对第三步环加成反应进行了详细的研究。研究发现:

 

3.1

底物2a

  • 在极性溶剂DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的结果,而在EtOAc中的反应较为缓慢。

  • 通过增加烯胺6的当量和提高反应温度,反应时间仅5分钟就得到了高产率的5a。

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表1. 异恶唑环加成的釜式优化

3.2

底物2b

在所有三种溶剂中的反应速度都明显较慢。为了提升反应效率,作者对底物2b进行了深入的工艺研究。

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图4. 底物2b工艺研究

  • 考虑到这种底物用DCH的氯化性能较差,使用原位生成的Cl2进行反应;

  • 在连续流反应器中将肟底物2b溶于甲醇中与Cl2的乙酸乙酯溶液混合,在室温下的2毫升盘管中反应4.7 min得到3b;

  • 将所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的烧瓶中,补加额外的碱(DIPEA)来中和生成的HCl,在50°C下反应1小时后,成功地得到了所需的异肟酮产物5b。HPLC归一化收率95%。

     

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全连续整合

 

在优化条件的基础上,研究人员对氯化和环合两步反应进行全连续整合,为了方便纯化并计算收率,环合产品5 在烧瓶中水解并调节pH析出纯品得到羧酸7用于收率计算。

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4.1

对于底物2a

采用将2a与DCH溶于MeCN中,在盘管中加热至50°C反应 10分钟,形成了氯肟3a。然后再泵入预制的烯胺6,在盘管中加热至80°C反应13. 3分钟得到异噁唑酯产物5a。接收到的反应液在烧瓶中水解后再用HCl酸化析出7.54 g的目标产物7 a,三步总收率为76%。

4.2

对于底物2b

进行了不同的全连续整合:

  • 使用了原位制备Cl2与乙酸乙酯混合经膜分离后形成约1 M 的Cl2的乙酸乙酯溶液再与肟2b的甲醇溶液混合。

  • 室温下,在2 mL的盘管中反应4.7 min,形成氯肟3b。

  • 再与烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后,在80°C盘管中反应13.3min,得到所需的异噁唑酯5b。

  • 水解后经柠檬酸酸化后分离出1.85 g的酸7b,3步反应65%收率。

 

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