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【名家案例】康宁反应器助力新突破,手性化合物的高效连续合成与无缝放大

更新时间:2024-07-04      点击次数:106

【名家案例】康宁反应器助力新突破,手性化合物的高效连续合成与无缝放大

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研究背景

 

碳基化合物α-烷基化是构建化合物分子新的手性中心的重要手段之一,在药物合成方面具有重要的应用价值。

传统的方法是利用羰基化合物与大位阻碱预先反应形成烯醇盐,再和不同的烷基卤化物在化学计量的手性助剂存在下的SN2型反应得到手性烷基化产物。该方法需要用到或者是昂贵的催化剂,或者是需要多步才能合成的催化剂,而且反应时间长,无法放大。(图1,a,b)

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图1:(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛合成反应方程式

 

欧洲著名连续流专家奥地利Graz 大学C. Oliver Kappe 教授,塞维尔(Servier)医药化学研究所以及药物工程研究中心有限公司 (RCPE)的连续流合成和处理中心 (CC FLOW) ,成功实现醛基α位的手性选择性烷基化反应的新方法。

在总结前人研究的基础上,他们以2-溴苯乙酮生成(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛3的反应作为模板反应(如图1,c),利用康宁LRS (Lab Reactor System) 光化学反应器进行了光催化连续合成α-烷基化醛的研究。以苄基溴衍生物作为烷基化剂,使用市售二芳基脯氨醇三甲基硅基醚作为手性有机催化剂,实现醛基α位的手性选择性烷基化反应。该方法反应速度快,可以直接放大。

 

 

 

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1.催化剂和溶剂的筛选

 

作者首先利用釜式反应对手性催化剂和反应溶剂进行了初步筛选。

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表1. 手性催化剂和溶剂的筛选

最终选择以R-双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚(1)为催化剂,用二氯甲烷作为溶剂进行连续合成研究。

2. 光波长和反应时间的筛选

接着,作者使用康宁LRS光化学反应器首先对光的波长和反应停留时间进行了初步研究。

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图2. 波长和反应时间的筛选

结果显示,初步筛选出光源波长为375 nm,停留时间5 min,并在此基础上对反应条件进行进一步的优化。

3. 实验稳定性和放大的研究

为了验证稳定性和实验室规模过程的制备能力,以2-溴丙酮为烷基化剂对丁醛进行了α-烷基化反应长时间运行的研究。

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图2:(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛连续合成

合成条件为:2-溴苯乙酮浓度为0.625 M,丁醛 2.25 eq,催化剂(1)15 mol%,2,6-二甲基吡啶1 eq,所有物料溶解于二氯甲烷中一股进料,反应光照波长375 nm,反应温度10 ℃,停留时间5min(如图2所示)。

在该条件下,连续运行了3.5 h,中途随机取样监测反应转化率和选择性稳定,得到12.27 g 纯品,收率89%,实验室生产效率3.51 g/h。

 

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作者也对该方法的普适性进行了广泛的研究,发现对于不同的醛和苄溴都有很好的适用性。

通过改变催化剂双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚的构型,可以得到不同构型的产品。

 

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图3:醛基a位连续合成方法适用性研究

 

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基于普适性的研究结果,作者开发了一种新的合成抗风湿药物Esonarimod 的方法(如图4)。该工艺只需两步反应,就可以得到单一构型的(R)-Esonarimod。

 

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图4:Esonarimod中间体的连续合成

如果想要合成(S)-Esonarimod也可以通过选用S-双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚(ent-1)为催化剂来选择性制备。

使用康宁LRS光化学反应器可以达到3.44 g/h的生产效率。结合康宁反应器无缝放大的特点,使得该工艺可以非常便利的由实验室规模放大到工业生产规模。

 

 

实验结

欧洲著名连续流专家奥地利Graz 大学C. Oliver Kappe 教授团队共同研究发现:

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  • 康宁LRS(Lab Reactor Systerm)连续光化学反应器实验室研发平台,以2-溴苯乙酮生成(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛3的反应作为模型板反应,进行了光催化连续合成α-烷基化醛的研究

  • 研究团队成功开发了一种以苄基溴衍生物作为烷基化剂,使用市售二芳基脯氨醇三甲基硅基醚作为手性有机催化剂,实现醛基α位的手性选择性烷基化反应的方法。

  • 该方法具有广泛的底物适用性,将反应时间从103小时缩短到5分钟,产率和对映体纯度都优于现有文献报道的结果。

  • 利用该连续流方法,研究团队开发了抗风湿药物Esonarimod(KE-298)新的合成工艺。结合康宁反应器技术无缝放大的特点,该工艺可以非常便利的由实验室规模放大到工业生产规模。

 



参考文献:

ACS Appl. Electron. Mater. 2022, 4, 1875−1881