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【新方法】六步连续合成多替拉韦

更新时间:2024-03-13      点击次数:360

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艾滋病(人类免疫缺陷病毒(HIV))仍然是全球公共卫生挑战。HIV整合酶抑制剂(INIs)是最近批准的一类药物,可以干扰HIV整合酶并抑制其将病毒DNA插入人类基因组。

考虑到INI的高需求药物,特别是多替拉韦,目前被世界卫生组织推荐用于启动抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒一线治疗。多替拉韦是由葛兰素史克公司研制,鉴于其专利即将到期,其工艺研究引起了广泛关注。

 

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南非纳尔逊·曼德拉大学Paul Watts研究团队,报道了一种高效的连续流合成治疗HIV的活性药物成分多替拉韦的工艺。

 

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图1.多卢替拉韦合成路线

 

合成过程从商品化原料吡喃开始,通过使用连续流工艺进行六步化学反应。该连续流工艺的显著优点是将反应时间从34.5 h减少到14.5 min。优化工艺后,各反应步骤的总收率显著提高。

 


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第一步:吡啶酮3的连续流合成

作者使用图2所示的过程在连续流中制备吡啶酮3,对停留时间、温度和溶剂的影响进行了深入的优化。

 

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图2.连续化合成吡啶酮

 

 

结果表明:

停留时间:延长停留时间对期望产物的收率没有显著影响;此外,太长的停留时间实际上是不可行的。

反应温度:温度对反应影响明显,在100℃、20 min的条件下,吡啶酮3的收率为95%。停留时间超过20 min,反应达到平稳期。

反应溶剂:考察了一系列不同的溶剂、质子烃、酯和氯化溶剂。实验结果显示,以甲醇为溶剂,其次为乙腈和其他醇类,高效液相色谱法得率最高,达96%。

第二步:吡啶酮二酯3选择性单水解反应

在完全优化合成第一个中间体3之后,下一阶段涉及到连续流合成吡啶酮酸4。

 

 

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图3.吡啶酮二酯3连续选择性单水解

 

碱的影响:作者引入一系列不同的碱,考察对3水解的影响。实验结果表明,KOH是3水解的最佳碱。优点是它对环境比较友好,并且可以直接形成4。

助溶剂:作者考察了助溶剂(MeOH/H2O)的使用情况。很明显,水作为助溶剂的存在确实对促进4的形成有作用。在100°C条件下,在最多1分钟的停留时间内,将水作为助溶剂添加到甲醇中,可以获得更高的收率和选择性(98 -100%)。

值得注意的是:作者发现在最近的一批研究中,当使用KOH时,化合物选择性很低;然而,在本研究中,KOH被证明是好的。这可归因于流动技术的优点之一,即精确控制反应物离子条件(温度、停留时间和浓度),从而加快反应速度,提高选择性和收率。

因此,在连续流动系统中成功地实现了3的选择性单水解,减少了试剂体积(摩尔当量),提高了收率,减少了反应时间。

 

 

 

第三步:吡啶酮酸连续流缩醛脱保护

用甲酸、甲磺酸/乙酸或酸性树脂催化剂在连续流动中对4进行缩醛脱保护,得到化合物5。

 

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图4.吡啶酮酸连续流缩醛脱保护

 

较低甲酸浓度:研究结果清楚地表明,该反应可以在较低甲酸浓度下完全转化,当浓度为15 M时,5的HPLC收率为100%,而当浓度为10 M及以下时,HPLC收率为60%甚至更低。

缩醛水解反应步骤的最佳条件:吡啶酮酸(0.01 M)和甲酸(15 M),反应温度为50℃,全转化,以乙腈为最佳溶剂,30 s内产率为100% (HPLC)。

值得注意的是当同样的反应在批量中进行时,65%得到5以98%纯甲酸为试剂和溶剂,62% H2SO4存在,温度为0℃,反应时间为3 h。

 

 

第四步:中间体6合成

下一个反应是醛5与3-(R)氨基丁醇-1-醇9环化反应,生成6。

 

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图5.中间体6的合成

 

该连续流最佳条件:140℃,停留时间30min,转化率为100%,产率为67%。

连续流程优于批次流程:使用甲酸时,5.5h后可获得6(66%),使用乙酸/甲磺酸时,36.5h后可获得40%。

 

 

第五步:吡啶酮三环酸6在连续流系统中的酰胺化反应

 

室温下DMF连续流系统中伸缩三环吡啶酮酸6的活化及与COMU的多地重力酰胺键7的形成。

 

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图6.吡啶酮三环酸6酰胺化反应

 

100%收率:反应器1(预活化步骤)的停留时间为30 s,而反应器2(酰胺化反应)的停留时间1 min后,观察到完全转化,并通过高效液相色谱法获得所需的酰胺7,收率为100%。

100%选择性:6的酰胺化过程成功地在两个步骤的组合中实现,室温下连续流系统的最佳总停留时间为1.5 min,提供了100%选择性的7。

4.5小时缩短为1.54分钟,实现原位合成:值得注意的是,在流动中进行该反应不仅将总反应时间缩短至1.5分钟,而不是传统批次所需的4.5小时,分离收率为66%,而且还实现了活性酸中间体的原位合成。这清楚地强调了流动系统相对于批处理过程的优势。

 

 

第六步:连续流系统中苯的o -脱苄基反应

 

最后采用连续流的方法,在合成路线上对7进行去苄基化反应,合成多替拉韦。

 

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图7.连续流o -脱苄基反应的研究

 

作者成功地提出了一种在TFA存在下,连续流法进行O-去苄基化反应的方法,结果清楚地表明该方法的有效和实用性。

有效性和实用性:在120°C条件下,在9分钟内合成多卢替拉韦1的总收率为96% (HPLC),减少了TFA(3等量),并且具有规模化的潜力。这解决了在间歇式条件下(室温下2小时,5等量TFA, 90%分离收率) 进行该反应时的长反应时间问题。

 


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参考文献:

J. Org. Chem. 2023, 88, 12024−12040