一文读懂新案例丨通过连续流装置优化合成埃索美拉唑

Cotton等人开发的钛/手性酒石酸盐催化体系因催化剂易得，在规模化生产中得到了广泛应用（下图B）。

然而，尽管釜式反应总体上取得了一些成果，但在提高反应效率和解决可能的安全问题方面仍有进一步优化的空间。

连续流工艺研究

近期，大连理工大学孟庆伟教授团队开发了一种不对称亚砜氧化法制备埃索美拉唑的连续流工艺（下图C）。

在工艺开发过程中，作者对连续流反应装置进行了不断的优化。

图2. 几种连续流装置反应结果的比较

• 首先，作者使用一个玻璃珠填充的预混合器连接20m的PFA管线，用于将氧化反应的温度维持在较低的温度，随后使用康宁LRS反应器在24℃下进行反应，在80 min的反应停留时间内获得了41%的收率和96%的ee值（图2A）。

• 由2A结果作者推测两种物料在低温环境下在PFA管内混合效果不佳，为此，将预混合器和PFA管线替换为与反应模块相同的康宁LRS反应器，以提供更好的混合效果，反应停留时间缩短至40 min，反应收率提升至94%，ee值97%（图2B）。

• 为了使反应更有效地进行，提高生产效率，作者进一步优化了反应装置，根据釜式反应条件，去除低温模块，加入预混器，将反应温度提高到35 ℃，反应停留时间显著缩短至5.4min，产率达到60%，ee达到96%（图2C）。然而，反应时间的明显缩短导致了反应收率的降低，推测在短时间内两股均相的物料难以混合均匀，

• 因此，作者将氮气作为非反应性物质引入有机反应相，以增强反应混合效果。实验结果表明，气体的加入确实加速了反应过程，最终达到98%的收率和98%的ee值，停留时间仅为48s（图2D）。

• 流速：液体流速为0.5 mL/min，气体流速为5 mL/min为最佳气液流速条件，可获得98 %的收率和98 %的ee值，停留时间仅为0.81 min。

表1. 气液流速对连续流动反应的影响

• 催化剂当量：催化剂的最佳当量为0.3当量，氧化剂的最佳当量为1当量。

图3. (A)连续流中催化剂当量对产物收率和ee值的影响

       (B)连续流中氧化剂当量对产物收率和ee值的影响

• 反应温度、反应压力、体系浓度筛选。

  

  

  

   

  确定了最佳反应温度为35℃（图4），最佳反应压力为1bar（图5），最佳体系浓度为0.2g/mL（图6）。

   

  

   

  表2. 溶剂对连续流反应的影响

   

   

  

   

  为了验证该工艺的稳定性，作者通过每30s收集一次反应溶液，监测该连续流工艺的产品质量（图7）。

   

  

  图7. 连续流氧化反应中产品质量稳定性

   

  结果显示：在1 min后，产品收率和ee值均能稳定在98 %，表明该连续流工艺能够在制备过程中提供连续一致的质量控制，更适用于工业化生产。

   

  

   

   

  连续反应和间歇反应结果的比较，表明了连续流工艺在各个方面的优越性（图8）

   

  

  图8. 连续反应与间歇反应结果的比较

   

  该连续工艺的应用满足了手性药物埃索美拉唑高效、安全制备的需要，同时减少了设备的物理占用和人员调度，适用于规模化制备。

   

   

  

   

  为了使连续流工艺能够广泛应用于大规模制备，作者在上述连续流氧化工艺的基础上增加了萃取和产物沉淀的步骤（图9）。

   

  

  图9. 埃索美拉唑的连续合

   

  由于埃索美拉唑对环境条件敏感且不稳定，为了便于储存，将其制备为钠盐形式（图10）。纯化后得到纯度为99.8%、ee值为99.6%的白色固体埃索美拉唑钠。

  

  图10. 高纯度埃索美拉唑钠的制备

   

  

• 作者开发了一种在连续流微反应器中高效、稳定、安全地合成手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的工艺；

• 优化了反应条件，在35°C下获得98%的收率和98%的ee值，并将反应停留时间显著缩短至48s，与间歇反应相比反应时间缩短了150倍；

• 实现连续、自动、缓慢的氧化剂添加保持了较小的在线持液量，提高了反应的选择性，解决了大量使用氧化剂的安全问题；

• 连续氧化和萃取设备被应用于20克埃索美拉唑的放大制备，从而实现稳定的5.6克/小时的生产能力；

• 制备过程高效、连续、稳定，体现了连续流工艺的优越性。最后，将产物进行成盐和纯化，得到纯度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑钠；

•  该连续流系统为手性亚砜药物的连续制备提供了有价值的信息。