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【名家案例】连续流技术合成高纯度手性药物

更新时间:2023-08-25      点击次数:704

研究背景


Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是大麻素受体的部分激动剂,可作为精神活性作用的调节剂和免疫和抗炎作用的调节剂。它可用于治疗艾滋病引起的厌食症和化疗引起的心和呕吐。Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)在体外和体内的药效与Δ9-四氢大麻酚相当,这两种四氢大麻酚类似物在有机合成中受到了越来越多的关注。
 

制备四氢大麻酚类似物的一个具有挑战性的步骤是大麻二酚前体(CBD)的酸催化分子内环化。该步骤通常提供产物的混合物,其需要大量纯化以获得高纯度产物。

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 图1. 由CBD合成Δ9-THC和Δ8-THC的反应

 

格拉茨大学化学研究所,欧洲著名连续流专家C. Oliver Kappe教授研究小组在2023年4月在J. Org. Chem. 上发表了文章,从CBD高产量制备Δ9-THC和Δ8-THC的连续流合成方案,利用连续流技术精确控制对产品选择性有关键影响的反应参数,该方法大大提高了反应性能,具备大规模的生产潜力。


研究过程

01

反应机理

由大麻二酚前体(CBD)合成四氢大麻酚主要有两种途径:

Path A:在酸性催化剂条件下,活化δ8双键形成Δ9-THC;

Path B:在酸性条件下,活化δ1双键形成Δ8-iso-THC;


 

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图2. 合成Δ9-THC和Δ8-THC的反应途径

在酸性条件下两者都会过度反应生成更稳定的产物——Δ9-THC异构化生成Δ8-THC,Δ8-iso-THC则进一步反应生成Δ4(8)-iso-THC。该步骤通常提供产物的混合物,其需要大量纯化以获得任何纯产物。因此控制反应停留时间对该反应过程十分重要。

02

釜式条件CBD环化催化剂及反应条件筛选

作者在间歇釜条件下考察了酸的种类、温度和反应时间等反应参数对CBD酸催化环化反应的影响。

 

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图3. 釜式条件下反应参数的筛选

 

  • 实验研究表明,三氟化硼醚(BF3·OET2)作为CBD制取Δ9-THC的常用酸,在二氯甲烷溶剂中具有较好的转化率和对Δ9-THC的选择性;但是在甲苯溶剂中表现出对Δ8-THC较高的活性。

  •  随后作者探究了三氟甲磺酸酯和金属氯化物的催化活性,发现三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3这两类催化剂都表现出较好的转化率和选择性,其中发现了AlCl3比较特殊,因为之前没有报道用AlCl3从CBD中制备Δ9-THC。

  • 接着作者探究了负载酸试剂的应用,负载的试剂和催化剂有一个潜在的好处就是提纯更简单,结果表明与蒙脱土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮负载三氟化硼(PVP-BF3)的使用能显著提升反应活性,获得了较好的转化率和选择性。

03

选择性制备Δ9-THC和Δ8-THC的连续流方案的开发


接下来,作者研究了在连续流中的工艺条件,从批量筛选中选出了5种反应效果较佳的酸:MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定床连续流研究

对于负载酸催化剂MK10和PVP-BF3,作者采用固定床连续流构型。

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图4. 固定床流动配置

实验结果显示,负载型酸催化剂没有表现出足够的稳定性,反应性能会随着时间的变化而下降,固体酸的失活是限制其合成应用的一个重要缺点。

 

3.2 双进料连续流研究

对于BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化剂,作者采用双进料连续流装置.

 

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图5. 双进料连续流配置

 

研究表明:

(1)在连续流中,BF3·Et2O催化剂的性能没有得到显著提升;

(2)对于TMSOTf,通过控制停留时间,在室温下2分钟停留时间内Δ8-THC的选择性可以达到91%,收率达到98%;

(3)通过优化AlCl3的当量,发现提高反应温度,在0.2当量的AlCl3下可以获得良好的性能,在37℃和18分钟停留时间下,反应转化率>99%,Δ9-THC的选择性为92%。

研究小结

  • 作者开发了从CBD的酸催化分子内环化,高收率制备δ9-THC和δ8-THC的连续流新方法;

  • 利用连续流技术精确控制反应参数,大大提高了反应的选择性和收率;

  • 该方法克服了传统的合成方法会产生难以纯化的混合物的问题,就有良好的应用前景。