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【名家案例】连续流光化学氟代合成重要API

更新时间:2023-03-30      点击次数:1026

1.研究背景

目前,约25%的商业药物含有氟。2018年至2021年间,美国食品和药物管理局批准的含氟小分子药物增至33−45%。在农药行业,含氟农药也越来越受到追捧。1,2-二氟苯被认为是一种多用途的合成模块,用于将氟原子引入农用化学品和活性药物成分(API)中。例如,可以将它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前体,进而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比维替尼等原料药。


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图1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相关的API

1,2-二氟苯可以通过席曼(Balz−Schiemann)反应对2-氟苯胺进行脱氨基氟化的路线,这是将氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。


已有报道合成1,2-二氟苯的席曼反应路线主要有两条:

  • 第一条路线涉及到重氮盐的分离和干燥,具有一定的安全风险。同时,该重氮盐需要较高的分解温度,导致产物收率较低,且伴随着大量的焦油生成;

  • 第二条路线光化学诱导的重氮盐分解,使用汞灯作为光源,反应时间长,收率低。

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图2. 2-氟苯胺脱氨基氟化的两条路线

近期,欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了一种基于席曼反应的使用低成本HF/吡啶的连续流工艺,具有一定优势:

  • 可以去除过滤分离高度不稳定的重氮盐中间体步骤;

  • 避免重氮盐的高温反应;

  • 使用先进的LED照射技术,在微反应器内连续流动地进行光化学反应,极大地缩短反应停留时间;

  • 理论上可以实现连续且可放大的工业化生产。


2.连续流工艺研究

作者对该反应进行了釜式反应研究,在釜式条件的基础上,进行了连续流条件下的光化学氟代脱重氮基反应研究。


使用商用连续流光化学反应器,对HF当量、反应液浓度、反应停留时间、光源种类和功率等条件进行了筛选。

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图3. 化合物2的光化学氟代脱重氮基反应装置



结果显示

  • 在连续流反应器中使用汞灯和LED作为光源在适当条件下均取得了很好的实验结果;

  • 在保持相同转化率的前提下,LED光源相比汞灯而言反应停留时间有所缩短(10min vs 12.5min),且管道内径有所增大(1.6mm ID vs 1.3mm ID);

  • 使用汞灯在运行8-10次停留时间后会出现反应器结垢的现象,而使用LED光源在运行相同停留时间后并未出现该现象。


3.汞灯和LED光源对比


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图4. 汞灯和LED作为光源的对比


作者对汞灯和LED作为光源对化合物2的光化学氟代脱重氮基反应,进行了专门的对比实验,使用各自合适的条件进行放大实验。

  • 使用汞灯作为光源,在运行41min后,受反应器结垢的影响,转化率降至80%;

  • 使用LED作为光源,稳定运行1h后,在反应器表面也出现了轻微的结垢现象,转化率降至88%;

  • 使用LED作为光源进入稳态后运行了45 min,共收集了16.7mmol的产物,折合产能为1.9g/h。




4.研究小结


  1. 新工艺:作者开发了一种在温和条件下,通过连续流光化学席曼反应由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工艺;

  2. 重氮盐在线生成与消耗:该工艺避免了传统步骤中高危重氮盐的分离和干燥,以及后续热分解反应过程中副产物和焦油的生成;

  3. LED光源提升转化率:在光化学氟代脱重氮基反应过程中使用高功率365nm LED作为光源,转化率>99%,与之前报道的釜式工艺82%相比,转化率得到了大幅度的提升;

  4. 光源稳定性:使用LED光源相比汞灯而言,工艺稳定性更好;

  5. 稳定运行与放大:微反应器的无缝放大,可实现更大规模连续化生产。   

    DOI:10.1021/acs.oprd.2c00348

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