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微反应、固定床、釜式反应器杂化,实现硝化、加氢、环化、还原全连续
点击次数:529 发布时间:2022-07-21


前言


在化学合成中,每一步反应都有其*性。对应于其*性,化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其最佳的工艺参数,实现放大生产。


今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器固定床反应器以及釜式反应器杂化,实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作,实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。


研究背景


Afizagabar (S44819) 是一种有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量,在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。


然而,在釜式工艺放大的过程中,特别是在硝化和氢化的步骤中,安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。

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图1. Afizagabar方程式

研究过程

Afizagabar(S44819)的合成,涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ,如图2所示,两者经过一系列反应最终合成产品S44819。


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图2.  Afizagabar(S44819)合成路线


INT15的合成过程:原料STM1先硝化后得到中间体11,中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13,中间体13关环、再经过还原得到关键中间体INT15。


本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。


一. 硝化工艺过程研究


1. 釜式硝化工艺研究

  • 合成INT15的第一步硝化,釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂,反应时间50−90分钟。但当温度升高,会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。

  • 硝化反应放热量大,步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3),中间体11和中间体12的分解能量非常的高, (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C),如果发生分解那么后果将会变得非常严重。

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图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图


2. 微反应连续硝化工艺研究

作者对传统的硝化工艺进行了重新设计,使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。

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图4.连续流硝化反应


作者选用硝酸(HNO3)和冰醋酸(AcOH)作为硝化剂,对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为:温度为35~45℃,停留时间30S,流速范围为1-6mL/min,反应转化率接近100%。


该连续流工艺与传统釜式工艺相比:

  • 连续流微反应反应时间大大缩短(由釜式50−90分钟缩短到30秒);

  • 连续流无低温操作,节省能耗(微反应可以在35~45℃下进行,釜式在-65°C下进行);

  • 反应可控性好,易于放大;

  • 消除了二硝的产生,生产的安全性大大提升。


二. 固定床加氢过程研究


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图5. 氢化步骤反应方程式


针对INT12加氢的过程,作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂,在固定化床式加氢反应器中进行反应,通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且,作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。


同时,为了减少单元操作和溶剂置换工序,作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。

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表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响


研究发现,使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率,而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联,实现连续化生产。


多步反应全连续,溶剂的选择往往是成败的关键。


三. 多步串联合成中间体INT15

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图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图


作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式,经过溶剂筛选、工艺条件优化,将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联,中间不经过分离,实现了多步反应的全连续(图6)。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤,而且生产效率大幅度提高。串联后,实验室规模稳定运行5小时,并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。


实验小结

  1. 连续流技术改变了药物研究的时空产率,有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性,可以更好地实现自动化和智能化,有助于提高研发效率和快速转化,从而获得更好的技术优势;

  2. 微通道连续流技术,由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力,对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应,例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应,具有较好的优势;

  3. 此外,连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具,可以更快地应对市场变化,节省中试放大成本,提升企业的竞争力。


参考文献:Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235


  • 康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口,非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。

  • 康宁反应器无缝放大的技术,可以帮助客户实现更高效的工业化生产,尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。

  • 在过去的几年中,康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺,帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造,取得了非常好的社会效应和经济效应。



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