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内有福利!农药界三酮类除草剂产品-硝磺草酮实现连续化合成
点击次数:101 发布时间:2022-06-16

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背景


硝磺草酮(通用名:mesotrione;商品名:Callisto)是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的产品。

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硝磺草酮结构式


硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作,但大都是基于釜式基础上的改进。


浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺并实现了Acetone cyanohydrin 的无害化处理,总收率为90.5% ,纯度 > 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应,提高了酯化反应速度(20s vs.釜式3h)和总收率(较釜式提高3.9%)


本文将为您简单介绍相关内容。

研究过程

一. 从反应机理出发,分解研究内容

从下图的反应机理可以推测:初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。

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图1. 反应机理


作者重现了釜式工艺,也验证并认可上述反应机理。基于此,研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。


二. 溶剂研究


前人研究的釜式工艺中,大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道,作者首先对溶剂做了优化,重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高,且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高,因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。


三. 酯化反应连续化研究


1. 酯化反应阶釜式工艺问题

  • 不安全,反应放热剧烈,有安全风险;

  • 时间长,反应物未完全溶解在溶剂中,且需要缓慢加入三乙胺,反应时间长(3 h);

  • 副反应,反应过程中产生不稳定中间体,易发生副反应;

  • 收率低,反应物转化率、收率较低。


2. 连续流工艺,非常适合中间体不稳定的反应具有以下优势:

  • 反应安全传热效率提高,可以迅速移走反应过程中的热量,提高反应安全性;

  • 时间变短,精准控制物料,物料混合效率高,反应时间可大大缩短;

  • 减少副反应,可以精确控制反应温度,减少或消除副反应;

  • 收率提高,通过优化反应条件,使反应完全高效,提高收率。


3. 连续酯化工艺流程

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图2.酯化连续流工艺

如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料,在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料,进行预冷/预热后,通过一个三通混合,注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后,将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中,用过量的乙腈搅拌淬灭反应。


作者优化了反应条件,发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素,时间过长产物发生副反应的可能性增大,三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃,反应时间20 s。分离收率99%,纯度98.6%。


四. 重排反应连续流工艺的研究


1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应,由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。


2. 连续流工艺可以精确控制反应条件,减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。


3. 连续重排反应工艺流程

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图3.重排连续流工艺


如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、Acetone cyanohydrin 溶液,经过管道进行预冷/预热后,通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应,将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中,用过量的乙腈搅拌淬灭反应。


作者同样做了条件的优化,该重排过程中反应温度对收率的影响较大,最终选择反应温度为25 °C,停留时间为252min,收率为91.3% ,纯度为99.3% 


五. 全连续工艺


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图4.全连续流程


如图4所示,为了充分发挥连续流动反应的技术优势,研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。


由于Acetone cyanohydrin 有毒性,需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和Acetone cyanohydrin 反应。次氯酸钠溶液,经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器,40 °C下反应30min。


酯化-重排和Acetone cyanohydrin 淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C,停留时间分别为20s,252min,30min。


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表1.釜式工艺和连续流工艺对比


综上采用连续流工艺发现:酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外,还增加了Acetone cyanohydrin 的无害化处理。


研究结果

  • 研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺;

  • 该方法提高了反应效率,减少了酯化后处理操作,降低了成本,减少了连续流工艺中重排副产物;

  • 此外,采用连续流工艺可以强化传热,避免操作人员过多接触Acetone cyanohydrin ,提高了工艺安全性;

  • 该工艺酯化收率为99% ,重排反应收率为91.3% ,纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ,纯度> 99%。


参考文献:Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)


全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题,但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。


同时连续化生产技术是一项综合的科学技术,离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。


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