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流动化学:合成具有麝香气味的大环化合物
点击次数:662 发布时间:2022-04-14

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康宁用“心"做反应

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背景介绍


目前,连续流技术已经成为药物研发和连续化生产的热门技术之一,香水行业的发展也可以受益于该技术。


具有麝香气味的(R)-麝香酮( 化合物1,见图1)在香水中占据特殊地位,这类化合物是从麝的腺体分泌出来的,经常被用作香水基调。

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图 1. 具有麝香气味的大环分子 1-5 示例(带圆圈的数字是指环的大小)


麝香香氛还包括图1中来自麝香籽油的植物性麝香香料(化合物3)、兰花香味中花香的成分大环内酯(化合物4 )和来自当归根油的大环内酯(化合物5)。


传统釜式工艺合成香料工业相关的中型环和大环,使用高浓度的过氧化氢,并且中间体三过氧化物(化合物7)需要高温热裂解(方案1)。反应风险等级高,工业化生产存在较高风险。

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图2. 方案 1 Story法:釜式条件下从环己酮(化合物6)两步合成 1,16-十六烷内酯(化合物4)和环十五烷(化合物8)


本文是Leibniz University Hannover(汉诺威莱布尼茨大学)有机化学研究所Alexandra Seemann等人的研究工作,该研究成果2021年5月发表在了JOC上。


我们来看看作者如何用连续流的方法来合成具有麝香气味的大环化合物。同时,如何通过分离来解决多步反应和操作的连续化。

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图3.连续流工艺合成中环和大环化合物

研究过程:

一、改变溶剂,打通连续流工艺


研究者优化了连续流条件下环己酮三过氧化物(化合物7)的氧化过程。将三种反应组分(环己酮、98%甲酸,以及30%过氧化氢与65%硝酸混合液)单独储存并使用三台进料泵分别输送。出于生产安全和成本考虑,溶剂使用甲酸代替釜式工艺用的较危险的高氯酸。

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图4.环己酮(6)氧化成环己酮三过氧化物(7)的连续流工艺流程图


三台泵在室温下将反应物送至PTFE材质的反应器中反应。当使用小内径管道反应器或使用有静态混合器的反应器时,两相系统的均匀性达到最佳。环己酮三过氧化物(7)的产率为48%。


二、巧妙使用膜分离器连接热解反应


为了实现多步连续生产具有商业价值的化合物4和8,需要增加单独的分离步骤,用以分离过量的H2O2,以避免过量的H2O2高温分解引发危险。


作者采用了由两块不锈钢板和分离膜组成的膜分离器,研究了配备不同孔径的疏水PTFE膜的分离效果,使用1.2μm的分离,得到了很好的结果。


将分离器出口流出的有机相收集在烧瓶中,并通过一台HPLC泵直接泵送至不锈钢环形反应器,高频电磁感应加热至270℃进行热裂解反应。


三、氧化-分离-热解连续合成


作者通过使用感应加热技术对三过氧化物7进行热解,从而形成具有重要生产意义的大环产物。

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图5.多步(氧化-分离-热解)连续合成工艺流程(泵流量设置及反应参数)


综上多步连续合成工艺中,第一步的初始氧化在PTFE反应器中进行(V=113 mL,⌀ = 2.4mm),温度为室温,停留时间为93分钟;第二步反应停在不锈钢环流反应器中,反应温度270℃,停留时间为12分钟。通过GC分析,两步的总收率:化合物4为10%,化合物8为25%,与釜式条件下获得的收率相似(化合物 4为14%,化合物8为23%)。


最后,作者对脂肪族和乳糖大环进行GC-O(gas chromatography-olfactometry,气相色谱嗅觉测定法)气味分析。


结果表明,以下3种大环内酯显示出强烈的麝香酮气味。


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研究结果:

  • 作者提出了一个多步连续合成工艺(氧化、分离和热解),从环酮开始生产大环十六烷内酯和环十五烷等化合物,且该方法具有一定的普适性;

  • 连续合成所得的部分化合物有经过气相色谱嗅觉测定法表征,具有麝香酮气味;

  • 连续流工艺成功地进行了危险化学品如65%浓度的硝酸,30%浓度的双氧水,以及不稳定的过氧化物中间体等的处理,可以大大提升生产的安全性;

  • 香水行业可以从先进的连续流技术中受益



参考文献:

DOI 10.1021/acs.joc.1c00663



编后语


康宁微通道反应器可用于中间体不稳定、强放热等危化反应。


康宁反应器可以与Zaiput液液分离器、在线核磁等PAT技术联用,实现目标产物的连续合成、分离或提纯。


康宁微通道反应器在香精香料行业也有很多成功的应用案例,在解决安全问题的同时,反应效率和收率都得到了提高。



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