联系电话 4008121766

当前位置:首页  >  技术文章  >  瞬间质变!再也不怕有机锂了

瞬间质变!再也不怕有机锂了

更新时间:2020-08-10      点击次数:10128

引言

有机金属,是一种具有碳金属键的物质,被用来形成有机化合物的碳-碳骨架,是有机合成中的重要原料,尤其在高效合成药物中间体有广泛的应用。在金属有机化合物中,有机锂的反应活性非常高,因此应用多。然而,有机锂的高活性也同时限制了其应用范围,尤其是使用传统的间歇釜工艺收到的限制比较多,原因如下:

  1. 有机锂不稳定,它们必须在很低的温度下合成,温度一高则容易发生分解;
  2. 有机锂参加的反应往往是非常迅速的,并且伴随着强放热过程,在传统的间歇釜反应器中很难控制,且存在较大安全隐患,所以有机锂参与的反应往往需要非常低的温度(比如低于-78℃);
  3. 有机锂盐过量时有可能导致沉淀物的形成,会给反应后处理带来问题。 

有机锂在传统间歇釜里的工业化应用受到很大的限制。微反应器技术具有比传统间歇釜反应器高的传质与传热系数,可以控制各反应参数,避免局部过温引起有机锂的分解和降低杂质的生成,可以大大提高工艺的稳定性和安全性。

本文是科克大学化学学院Mark Power等人于2020年4月 30日发表在OPR&D的一篇综述(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00090),对使用有机锂试剂在连续流微通道反应器平台上进行去质子化反应的文献进行了汇总和讨论。

本文涉及的有机锂碱的结构如下图1所示,图2为文中的流程图使用符号。

 

1 有机锂碱的化学结构

 

2 连续流符号概述

 

一、正丁基锂(nBuLi)

正丁基锂是有机合成中常用的有机锂试剂之一。

Schuster及其同事报告了用于合成原料药Vaborbactam的关键中间体1的连续流动反应装置。Vaborbactam是一种环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂,通常用于治疗复杂的细菌性尿路感染。该反应除了对试剂的化学计量和混合效率比较敏感之外,还需要极低的温度。优化后应用流动平台。

该釜式反应温度需要-95至-100℃,产物具有85:15的非对映异构体比率(d.r.),产生75%的目标化合物。 

 流动反应在Vaborbactam合成中产生835mg/min的中间体1(图3)。

 

图3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的连续过程

Hughes等报告了用于克服干眼症的API  Lifitegrast的连续流动合成,Lifitegrast是通过3个片段制备的,一个片段的制备涉及低温羧化步骤,该步骤放大导致了较低的产量和焦油杂质。

4. 连续流动羧化反应生成Lifitegrast的中心片段

为了解决这些问题,研究人员设计了连续流方案:

研究表明,相比于传统间歇釜工艺,使用连续流技术,可以获得更高的收率和产量,且工艺重复性好、产品纯度更高。

 

二、二异丙基氨基锂(LDA)

LDA是由二异丙胺和nBuLi生成的强非亲核碱。对于大多数有机金属而言,LDA的使用通常需要低温且需要严苛的反应条件。

Wong及其同事利用在线生成的LDA来构造有机电子材料。以先锂化再硼化的顺序,用于合成噻吩结构单元,直接得到各种高性能有机电子材料。如图5所示利用LDA的位阻特性,促使5位选择性地锂化:

 

5. 3-己基噻吩的区域选择性锂化-硼化的连续过程

欧洲著名连续流专家 Kappe教授和同事在连续流系统中在线生成LDA,并通过烯醇化直接实现酯是α-位官能化(图6)。

6. 酯去质子和α-官能化的连续流动合成

连续流工艺无需低温条件,也不会牺牲反应的选择性,易实现过程放大。

 

三、六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)

六甲基二硅氮化锂(即LiHMDS),是一种锂化有机硅化合物,通常用作强的非亲核碱。

 

7. 有机锂对不对称分子内环化

 

四、其它有机锂

苯基锂

苯基锂(PhLi)是上述有机锂碱的替代。在Dunn等人的论文中。PhLi被用作有机锂碱,以实现4-氟-2-(三氟甲基)-苄腈的碘化。

 

8. 通过PhLi去质子化进行API开发的关键中间体的连续流合成

正己锂(n-Hexyllithium)

正己基锂通常可以代替正丁基锂使用。通常在生产规模下使用,被视为高效且工业安全的有机锂试剂。另外,就流动化学而言,液态副产物通常比其气态副产物更易于处理。

 Luisi等在连续流系统中使用n-HexLi生成环戊基扁桃酸(CPMA)合成中关键的中间体烯酸二锂。具体做法是:

 

图9. nHexLi介导的α-锂化及后续氧化的连续流动

 

五、结论

实际上不仅仅限于有机锂参与的反应,如果您的反应遇到下列问题:

可以考虑通过连续流的方式来实现。